Verdun nahm sehr früh das Christentum an: Im 4. Jahrhundert befand sich hier eine erste Kultstätte, und im 5. Jahrhundert erhob sich bereits eine Kathedrale an der heutigen Stelle. Mehrere aufeinanderfolgende Zerstörungen veranlassten den Bischof Haimo schließlich 990 zum Bau eines neuen Gotteshauses. Der ursprüngliche Grundriss ist noch heute zu erkennen: zwei Chorräume, zwei Querschiffe und vier Türme. Er soll die großen rheinischen Basiliken inspiriert haben, die später entstanden.
Im Laufe der Zeit entwickelte sich das Bauwerk entsprechend den religiösen Anforderungen und architektonischen Stilen weiter. Ab dem 12. Jahrhundert säumten zwei Portale den von dem Architekten Garin entworfenen östlichen Chorraum im romanischen Baustil, darunter das sogenannte Löwenportal, das von außen zu sehen ist. Im 14. und 15. Jahrhundert wurden die Seitenschiffe durch gotische Kapellen erweitert. Ab dem frühen 16. Jahrhundert ergänzte ein eleganter Kreuzgang im Flamboyant-Stil das Bauwerk.
1755 wurde die Kathedrale durch einen Brand stark beschädigt. Beim Wiederaufbau orientierte man sich an den schlichten Formen des französischen Barock-Klassizismus des 18. Jahrhunderts: Das Kirchenschiff und die beiden Türme wurden umgestaltet und ältere Elemente mussten neuen Innenausstattungen weichen. Das Innere der Kathedrale vermischt barocke Einflüsse aus Rom mit dem französischen Rokoko-Stil, was insbesondere im geschnitzten Chorgestühl deutlich wird. Die Kathedrale wurde im Ersten Weltkrieg durch deutsche Bombenangriffe beschädigt und nach dem Krieg restauriert. Bei den Bauarbeiten im Jahr 1922 wurde eine seit dem 18. Jahrhundert zugeschüttete Krypta freigelegt. Die Verzierung von dreizehn Kapitellen mit Szenen aus dem Leben der Soldaten während der Schlacht von Verdun stammt von dem Bildhauer Gaston Le Bourgeois. Seit 1906 ist die Kathedrale als „Monument historique“ gelistet und steht damit unter Denkmalschutz.